KENNISPLATFORM VOOR LABORATORIA

REDACTIONEEL

EDITIE 36, SEPTEMBER 2018

Nieuwbouw Mercachem is opmaat naar servicebedrijf voor ‘integrated drug discovery’

Met de in augustus dit jaar afgeronde bouw van een nieuwe vleugel bij het hoofdkantoor aan de Kerkenbos in Nijmegen heeft Mercachem weer voldoende ruimte voor verdere groei. Ook is er plek voor de 40 medewerkers die nu nog in een nevenvestiging op de campus van de Universiteit Nijmegen hun syntheses uitvoeren. Tenslotte biedt de nieuwbouw mogelijkheden voor uitbreiding van het servicepakket met bio-assays, waarmee de ambitie om uit te groeien tot een ‘integrated drug discovery’ servicebedrijf verder gestalte krijgt.

Senior chemist Harald Veldhuis bij één van de inmiddels zestien Reveleris-systemen (-X2 en -PREP) van Büchi Labortechnik die bij Mercachem worden gebruikt voor het opzuiveren van intermediaire reactieproducten.

Hectisch, zo kan je de afgelopen twee jaar wel omschrijven voor Mercachem in het algemeen, en Kasia Borsuk in het bijzonder. Het meest tastbare is de in augustus 2018 gerede nieuwbouw, die via een loopbrug verbonden is met de hoofdvestiging. Zo ongeveer gelijk met de start van de bouwwerkzaamheden, net na de zomer van 2017, werd bekend dat investeringsmaatschappij Gilde Healthcare en pensioenfonds PGGM een meerderheidsbelang in Mercachem hadden genomen. Deze bedrijven hadden even daarvoor ook al het Groningse Syncom –voordien de grootste concurrent van Mercachem– ingelijfd. Dit effende de weg naar een fusie van beide bedrijven tot MercachemSyncom. Het gros van de medewerkers merkt in de dagelijkse praktijk –het draaien van projecten voor klanten– nu nog niet veel van de nieuwe constellatie. Wie daar meer van mee krijgt is Kasia Borsuk. Zij heeft na een carrière van dertien jaar in het lab als (senior) chemicus in 2017 de stap gezet naar de commerciële kant, waar zij als manager ‘business development’ zich onder meer bezighoudt met het promoten van het bedrijf en het binnenhalen van projecten. “In die hoedanigheid zijn we actief op allerlei internationale beurzen en congressen waar we ons al als MercachemSyncom presenteren. Dat gaat heel natuurlijk. We begeven ons in exact dezelfde business. Dat maakt de samenwerking ook heel soepel. Ieder heeft nu weliswaar nog zijn eigen klanten, maar het idee is om samen nieuwe klanten te werven en dan het werk onder te brengen bij het projectteam dat daarvoor het meest geschikt is. Of dat dan in Groningen of Nijmegen is, is om het even. Als dat proces op gang is gekomen, zul je zien dat de samenwerking, die zich nu nog vooral op management- en commercieel niveau afspeelt, op den duur ook op projectniveau gestalte krijgt. Met de 130 medewerkers van Syncom in Groningen hebben we nu in totaal zo’n 300 mensen op de payroll, waarvan er 260 chemicus zijn, en daarvan is ook nog eens meer dan de helft PhD. Hiermee zijn we al een eind op weg om onze ambitie waar te maken, om uit te groeien tot een van de grootste CRO’s van West-Europa.” Extra zetje om dat te realiseren is de strategische keuze om op den duur het servicepakket uit te breiden. “We hebben nu veel ‘medicinal chemistry’ projecten, medchem-projecten noemen we ze hier, waarvoor we alleen het chemische gedeelte in huis doen. De uitvoering van de bioassays, waarin wordt getest of de door ons gesynthetiseerde en geoptimaliseerde ‘small molecules’ enige mate van biologisch effect hebben, ligt bij partners van ons, bij de klant of bij partners van de klant. Door ook daarvoor onze eigen service in te richten kunnen klanten bij ons terecht voor het gehele traject tot aan fase 1 klinisch onderzoek en kunnen wij ons presenteren als ‘integrated drug discovery’ servicebedrijf”, vertelt Kasia.

Sinds augustus 2018 is de nieuwbouw bij Mercachem aan de Kerkenbos in Nijmegen in gebruik.

 

Sterke groei medchem

De focus van Mercachem, dat vorig jaar haar twintigjarig bestaan vierde, lag in het begin vooral op ‘discovery’, het customized synthetiseren van verbindingen in opdracht van klanten in met name de farmaceutische industrie. En dan vooral het moeilijke werk, waar die klanten niet de kennis, vaardigheden, tijd en/of capaciteit voor hebben. Al snel kwamen daar services bij, voor het parallel synthetiseren van grote aantallen verbindingen voor referentiebibliotheken (‘parallel’) en voor het opschalen van de syntheses (‘process’). Aan de vierde loot van het servicepakket, ‘medicinal chemistry’, heeft het bedrijf in de afgelopen acht jaar dat die service wordt aangeboden het meeste werk gekregen. Inmiddels werken zo’n 50 mensen aan medchem-projecten. Kasia heeft daar wel een verklaring voor: “Een aanmerkelijk deel van onze klanten bestaat uit pharma, biotech- of farmaceutische startups, die veelal gevormd zijn rond een (gepatenteerd) idee over de rol van een bepaalde biologische pathway in een bepaald ziektebeeld. Ze hebben prima voor ogen wat het effect van een geneesmiddel zou kunnen zijn, maar missen de organisch-chemische kennis en capaciteit om daar verdere stappen in te zetten. En dan heb ik het niet over het synthetiseren van een specifieke verbinding, want dan zit je al helemaal aan het einde van het proces in een medchem-project, dan weet je al wat je wil. Bij een medchem-project gaat het juist om de stappen ervoor, die je kunt onderverdelen in drie fases: ‘hit finding’, ‘hit-to-lead’ en ‘lead optimization’, achtereenvolgens het vinden van (klassen van) verbindingen die kansrijk zijn voor het bedoelde therapeutische effect, het komen tot één of meer leads, en het chemisch optimaliseren voor een zo goed mogelijke werking. Het mooie aan dit soort projecten is dat het hier niet puur om het inhuren van een stukje chemische kennis en vaardigheden gaat, maar dat je veel dichter bij de klant staat in zijn proces, veel meer meedenkt in mogelijke oplossingen. Uiteindelijk maak je het werk af op de oplevering van één of meer specifieke moleculen, maar de weg daar naar toe is in de medchem-projecten minstens zo belangrijk. Aan dat samen optrekken in een project, merken we, is steeds meer behoefte. Of dat nu voor alle drie de fases is of voor één of twee van de drie; dat maakt ons niet uit. Soms komt een klant met een hit, die moet worden gevalideerd. In andere gevallen kan het een project in een latere fase zijn; ze hebben een bepaalde lead en wij moeten die optimaliseren. Daarbij kunnen we alles uit handen nemen, maar ook support bieden, waarbij we een paar van onze mensen op een project zetten, die nauw samenwerken met de chemici van de klant. Mede door daarbij goed te communiceren, te discussiëren en te brainstormen kom je tot goede resultaten.”

 

Je eigen kindje

Ook binnen Mercachem zelf vinden vele inhoudelijke discussies plaats. Dit wordt gefaciliteerd door een portal waar medewerkers hun chemische vragen en problemen op kunnen zetten en waar iedereen kan meedenken over een oplossing en zo ‘collective intelligence’ opbouwen. “Daar wordt veel gebruik van gemaakt”, vertelt senior chemist Harald Veldhuis, die sinds 2001 bij Mercachem werkt, tegenwoordig als groepsleider bij ‘discovery’, waarbij hij toch nog regelmatig tijd vindt om in het lab aan het werk te zijn. “Mijn prioriteit ligt bij het leiden van de groep; de progressie in de gaten houden; kijken wat iedereen aan het doen is; hoe het er mee gaat. Als dat allemaal loopt kijk ik wat ik zelf nog aan chemie kan doen. Meestal zijn het hele snelle reacties die ik heb; die zijn binnen een half uurtje klaar. Er is dan vaak op dezelfde dag nog tijd om het product te zuiveren.” Dat opzuiveren gebeurt steeds vaker met behulp van door Büchi Labortechnik geleverde Reveleris X2 flash chromatografiesystemen, die zijn uitgerust met prepacked flashkolommen voor eenmalig gebruik. Hierbij wordt het reactiemengsel over de kolom geleid, waarbij na fractioneren met een zuiverder mengsel verder kan worden gewerkt. “Een typische synthese die we hier uitvoeren bestaat altijd uit meerdere stappen. Om aan het einde nog een behoorlijke opbrengst over te houden en per stap tot een goede reactiviteit te komen is het essentieel om na elke tussenstap het intermediair op te zuiveren, zodat je de volgende stap met zo zuiver mogelijke uitgangsstoffen kunt beginnen. Bij de meeste reacties zit je toch met een katalysator, nevenproducten die je kwijt wil of een stikstofbase die niet makkelijk afdampt, dat soort dingen. Dat opzuiveringswerk wil je als chemicus het liefst in eigen hand houden, want de compound is toch een beetje je kindje. Dat betekent dat je een systeem wilt dat robuust is en eenvoudig in gebruik. Voor de normal phase gebruiken we silica kolommetjes, zoals de Flash Pure of de EcoFlex. Hierbij bepalen we van tevoren aan de hand van TLC het geschikte eluens: ligt de opgebrachte stip geïsoleerd, of liggen er andere vlekjes (onzuiverheden) vlak omheen? Omdat die kolommetjes voor eenmalig gebruik zijn, heb je er verder geen omkijken naar: je kunt altijd uitgaan van dezelfde kwaliteit; de kolom gaat niet achteruit. Een ander voordeel is dat je altijd een minimale belaadbaarheid van 10% hebt, zodat je run in verhouding tot het gebruik van grotere kolommen een stuk sneller is en bovendien minder eluens vergt.”

Op basis van jarenlange ervaring met de Reveleris X2-systemen gebruiken de chemici bij Mercachem in het algemeen niet de injectiepoort. “Het komt nogal eens voor dat we chromatografietechnisch niet-ideale systemen hebben om te gaan zuiveren en als je dan iets opbrengt en het loopt door die dunnen kanaaltjes en het kristalliseert uit, dan ben je weer heel veel tijd kwijt met spoelen. Dus daarom hebben we vaak een kolom buiten het systeem hangen en dan brengen we het rechtstreeks op op de kolom”, zegt Harald Veldhuis.

 

De nieuwste Rotavapor van Büchi, de R-300, wordt ook al gebruikt bij Mercachem.

 

Minder werk voor de fietskoerier

In het geval van lage hoeveelheden wordt een ander systeem van Büchi Labortechnik ingezet, de Reveleris-PREP. “Dat lag enkele jaren geleden nog wat lastig toen we zo’n systeem alleen op de hoofdlocatie hadden en nog niet op de campus, aan het Toernooiveld. We hadden toen de situatie dat er iedere keer een fietskoerier met de samples van de campus naar hier moest rijden om ze geprept te krijgen. Daar is snel een einde aan gekomen omdat ook hierbij geldt dat de chemicus volledige controle over zijn of haar compound wil houden. Mede door de groei in projecten en medewerkers hebben we nu zestien van die systemen voor het opzuiveren in gebruik, waarvan er voor de verhuizing naar de nieuwbouw drie PREP-systemen en vier X2-systemen op de campus waren te vinden”, aldus Harald. Net als bij de zuivering van de intermediaire componenten zijn het bij de eindzuivering ook de organisch chemici zelf die in de meeste gevallen het analytische werk voor hun rekening nemen. Dat is een stuk efficiënter dan in de begintijd van het bedrijf waar de analytici nog al het scheidingswerk voor hun rekening namen. “Voor speciale vereisten als zuiverheden van 98 of 99% worden onze analytisch-chemici ingeschakeld. Maar in veel projecten is een zuiverheid van 90- 95% toereikend. Dat kan iedereen bereiken op onze walk in LC-MS systemen met een standaard analytische run. Voor zo’n run die typisch een half uurtje duurt kan kan je je gewoon inschrijven. En mocht je toch nog analytische uitdagingen tegenkomen, zoals bij chirale scheidingen, dan kan je altijd de hulp van je collega-analytici inroepen. En dat geldt niet alleen voor de LCMS, maar ook voor de Büchi-systemen’, vertelt Harald.

 

Meedenken

Als grootgebruiker van de Reveleris-systemen is Mercachem een van de partners van Büchi die betrokken is bij productontwikkeling en feedback verzorgt vanuit gebruikerservaringen. Zo gaven de analytici en organisch chemici input voor het gebruik van twee verschillende detectoren in de Reveleris: een UV-detector (met drie tussen 200 en 500 nm instelbare kanalen) en een ‘evaporative light scattering’ ELS-detector. “Een ELSD is sowieso handig voor het detecteren van verbindingen zonder chromofore eenheden. Maar ook in een project waar ik momenteel aan werk komt deze detectietechniek van pas. Bij dit project hebben we namelijk te maken met polymeriseerbare eenheden. Die wil je liever niet aan UV blootstellen, want dan gaan ze misschien kapot. Bij de prep-systemen die we met basisch eluens gebruiken, dus met ammoniumbicarbonaat als buffersysteem, gebruiken we de ELS-detector juist niet, want dat geeft toch een bepaalde ruis in het signaal. Al is dat geen ongeschreven wet, want als je geen chromoforen hebt of een polymeriseerbare unit, dan heb je hem toch nodig. Met dat extra signaal vanwege het zout valt dan wel te dealen: het is immers geen onzuiverheid in je materiaal.”

 

Breed gebruikt

Waar de prep-systemen inmiddels bedrijfsbreed worden gebruikt, ziet Harald dat de X2-systemen ook door steeds meer organisch-chemici worden omarmd, al is dat zeker nog niet door iedereen. “Chemici zijn in het algemeen vrij conservatief in het omschakelen naar nieuwe systemen; werken het liefst met systemen die ze kennen, waar ze ervaring mee hebben. Wij laten hen daarin overigens vrij; leggen geen druk op om dit of juist wat anders te gebruiken, zolang het maar goede resultaten oplevert, die voldoen aan de standaarden. En dat lukt hier meer dan prima!”

 

INFORMATIE

 

Büchi Labortechnik

www.buchi.com

 

Mercachem

www.mercachem.com

www.merchachemsyncom.com