EDITIE 33, SEPTEMBER 2017

Remedy Bank produceert in GMP-geaccrediteerde
faciliteit homeopathische startmaterialen

Sinds juni van dit jaar is de Remedy Bank in Akersloot gestart met de GMP-productie van startmaterialen, waarmee apothekers homeopathische verdunningen kunnen maken. Het gehele proces, van verwerking van de voornamelijk plantaardige, chemische materialen tot aan het afvullen van de tincturen in kleine flesjes, wordt geborgd aan de hand van equipment- en procesvalidaties, alsmede een grote diversiteit aan laboratoriumanalyses.

In de homeopathie bestaan duizenden verschillende ‘remedies’. Dit zijn homeopathische geneesmiddelen, die veelal worden gemaakt uit planten, maar ook van chemicaliën, mineralen, ziektekiemen, dieren en eiwitten. Ruim honderd van die remedies, de veelgebruikte, de ‘hardlopers’, worden gemaakt door een aantal grote producenten in Europa, en zijn gemakkelijk verkrijgbaar. Die bedrijven richten zich uit economische overwegingen vooral op grote partijen, net als dat in de reguliere geneesmiddelenindustrie gebeurt. Hierdoor is het gros van de remedies veel slechter verkrijgbaar. Enkele Belgische apothekers, die zich toeleggen op de bereiding en verstrekking van homeopathische geneesmiddelen en zich het lot van de homeopathie erg aantrekken, wilden niet langer nee moeten verkopen op vragen van artsen voor bepaalde middelen. Zij richtten vijf jaar geleden de Remedy Bank op, een zogenaamde coöperatieve BV, om vanuit daar een bedrijf te starten dat ook die minder gangbare startmaterialen kan produceren. Op die manier kan een brede collectie aan remedies in stand worden gehouden.

Het laboratorium is rijk uitgerust met instrumentele technieken, waaronder GC voor de bepaling van alcohol-, propanol- en methanolgehaltes in de tincturen.

 

Van hal naar GMP-faciliteit

De productie van de Remedy Bank vindt plaats in Akersloot, dichtbij Alkmaar. Aanvankelijk was het de bedoeling om in Alkmaar zelf aan de slag te gaan, omdat daar in 2012 de productie- en laboratoriumfaciliteiten van VSM –een fabrikant van natuurgeneesmiddelen– vrij waren gekomen in verband met het verplaatsen van deze activiteiten naar het hoofdkantoor van het Duitse moederbedrijf. Maar dat ging niet door.

Uit bedrijfseconomische redenen is toch besloten om een geschikte plek dichtbij Alkmaar te zoeken. Daar is immers ook de tuin, in handen van de stichting Hortus Alkmaar, waar zeer ervaren tuinmannen honderden planten kweken die worden gebruikt als startmateriaal voor homeopathische bereidingen, en er de uitgebreide zaadcollectie in stand houden. “Na veel geregel met bouw- en milieuvergunningen hebben we een lege fabriekshal met kantoor ruimte kunnen ombouwen tot de productiefaciliteit met op de eerste verdieping een groot laboratorium. De cleanroom, die we met hulp van onderaannemers in eigen beheer hebben gebouwd, is er als een soort compartiment in geplaatst en is nu op volwaardig GMP-niveau, ISOklasse D.

De Remedy Bank richt zich op de productie van minder gangbare
startmaterialen. Op die manier kan een brede collectie aan
homeopathische geneesmiddelen in stand worden gehouden.

Dat is een matig strenge norm, maar bedenk dat je je proces start met relatief vuil plantenmateriaal, waar echt wel beestjes en bacteriën inzitten. We hebben allerlei maatregelen getroffen om bacteriegroei succesvol tegen te gaan, iets wat we bevestigd zien door periodieke controles van de ruimtes met behulp van swaps en settle plates”, vertelt Peter Hartnack, die sinds 2014 bij de Remedy Bank werkt, officieel als manager van het laboratorium, maar met nevenwerkzaamheden als inkoop, keuren en overleggen met investeerders en klanten. “In een kleine organisatie, met verder intern twee analisten en één persoon voor productie, en één externe voor installatie & onderhoud, ontkom je daar niet aan. Maar dat is ook weer de charme, dat je vooral in deze opbouwfase met heel veel zaken bezig bent.”

Peter Hartnack, laboratorium manager bij de Remedy Bank, heeft twee door Veolia Water Technologies geleverde Elga Purelab systemen voor purified water laten installeren: één in het lab, en één bij de cleanroom waar het water wordt gebruikt voor het verdunnen van de alcohol voor de tincturen en het naspoelen bij de schoonmaak van de productie-apparatuur.

 

Oogstplan

Planten zijn belangrijke basisgrondstoffen voor de homeopathie. De 5 ml flesjes die de fabriek verlaten bevatten extracten van die planten, de startmaterialen (‘starting materials’ volgens de Europese Farmacopee). De apotheek maakt vanuit die startmaterialen de bereidingen die uiteindelijk aan de patiënt worden verstrekt. Het proces om tot die startmaterialen te komen begint bij het kweken en oogsten van plantenmateriaal. “De tuinmannen van de Hortus Alkmaar werken volgens Good Agriculture and Collecting Practice (GACP), en volgens SKAL, het tuindersequivalent van de GMP, wat onder meer neerkomt op biodynamisch landbouwbeheer zonder gebruik van pesticiden. “Wij hebben met hen een oogstplan opgesteld, dat momenteel neerkomt op het oogsten van zo’n 300 verschillende plantenmaterialen per jaar; op hoogtijdagen in lente en zomer soms wel vier oogsten per dag. Hun oogstprotocol valt binnen ons kwaliteitssysteem. Hiervoor vullen ze allerlei kenmerken in, zoals oogstomstandigheden en de toestand van de plant.

Na oogsten (doorgaans 1 tot 3 kilo per soort) boeken we de goederen in ons zelfgebouwde LIMS in, waarmee we ook de analyses beheren en analyserapporten genereren. Dan volgt een interne botanische keuring, waarbij we kijken naar de soortechtheid en vreemde bestanddelen. Daarnaast onderzoeken we op pesticiden en zware metalen, iets wat we nu nog uitbesteden. Daarin volgen we de Europese Farmacopee, die dat vereist. Sowieso hangen onze basisspecificaties hieraan, zowel wat betreft de wijze van bereiding van de tincturen als de macroscopische en microscopische analyse. Verder kijken we bij de ingangskeuring ook naar aflatoxines, althans bij plantensoorten die daarvoor een verhoogd risico geven, zoals noten. Maar ook bij gedroogd materiaal dat kan gaan schimmelen. Soms voeren we ook een gehaltebepaling uit, waarbij kwantitatief wordt gekeken naar specifieke componenten in het plantenmateriaal.”

 

Maken van tincturen

Een voor het proces essentiële ingangsanalyse is het meten van het vochtgehalte. Op basis daarvan wordt namelijk bepaald hoeveel alcohol er in het proces moet worden bijgemengd. Dat proces begint met het fijnhakselen van het materiaal. Dat kunnen dikke, metershoge stengels zijn, maar ook kleine, tere bosaardbeitjes. Vervolgens wordt daar op basis van een vast protocol de afgewogen hoeveelheid alcohol bij gedaan. Dat gebeurt zo snel mogelijk na het hakselen, zodat er geen ontledings- of oxidatieprocessen kunnen plaatsvinden en de toestand van de plant zoals die in de tuin stond zo goed mogelijk gehandhaafd blijft qua aanwezigheid van inhoudsstoffen. Dit mengsel wordt vervolgens overgebracht in een maceratiefles, waar in een tijdsbestek van 10 tot 30 dagen extractie plaatsvindt van de inhoudsstoffen naar het alcoholwater mengsel. Dit proces, dat in de Farmacopee macereren wordt genoemd, is met uitzondering van eenmaal daags schudden een passief proces. Daarna wordt het plantenmateriaal van het alcohol-water mengsel gescheiden door een combinatie van uitpersen en filtreren. Dit gebeurt met een tinctuurpers, die onder gecontroleerde omstandigheden (druk en perstijd) werkt en in de regel een bulk van 3 liter aan tinctuur levert.

In deze roestvrijstalen ketels vindt in een
tijdsbestek van 10 tot 30 dagen extractie
plaats van de inhoudsstoffen naar het
alcohol-water mengsel.
Dit proces heet massereren.

Voordat het bulkmateriaal wordt afgevuld in 5 ml flesjes, vindt er een eindcontrole plaats op identiteit (bijna altijd door fingerprinting met dunnelaag chromatografie), zuiverheid (toxische verbindingen mogen er maar in een bepaalde mate in zitten), alcoholgehalte als ook de afwezigheid van propanol en methanol (alle drie met de GC). Propanol wordt veel gebruikt als schoonmaakmiddel in GMP-omgevingen, dus dat wil je niet terugzien. Methanol wordt soms ontwikkeld in het plantenmateriaal, ook bij het macereren. Ook vindt er een gehaltebepaling plaats, waarbij wordt gekeken naar een of meer specifieke componenten van het plantenmateriaal, die te maken hebben met fytotherapeutische eigenschappen. Dat zijn bijvoorbeeld polysacharide, tannine, flavonoïden, etherische oliën of alkaloïden. Ieder afgevuld flesje wordt voorzien van een etiket volgens de GMPregels, met chargenummer en houdbaarheidsdatum. Houdbaarheidsonderzoek vindt intern plaats, realtime bij 25 °C en 60% vochtigheid en versneld bij hogere temperaturen en luchtvochtigheid (40 °C/75% RH), volgens de vigerende ICH richtlijnen. Elk eindproduct wordt standaard met een analysecertificaat geleverd. Daarin onderscheidt de Remedy Bank zich van andere producenten.

 

Alles gekwalificeerd

Het kwaliteitssysteem is volgens de GMP voor de API (‘active pharmaceutical ingredients’)- richtlijnen opgebouwd. Dat betekent dat je een QP, een ‘qualified person’ moet hebben voor de vrijgave van je eindproducten, specificaties voor al je inkoopartikelen, SOP’s voor het kalibreren en valideren van je laboratorium- en productieapparatuur en de processen. “Daarin hebben we volledige zorgvuldigheid nagestreefd. De HPLC, de UV-spectrofotometer, de IR, de titratieapparatuur; alles is keurig gekalibreerd en gekwalificeerd volgens IOP/Q methodiek, en dat geldt ook voor de apparatuur in productie, zoals de hakselmachine en de pers. Ook hebben we schoonmaak validaties uitgevoerd, wat betekent dat je apparatuur integer schoon is en dat je schoonmaakwijze reproduceerbaar en aantoonbaar schoon is. Je moet dus aantonen dat er geen resten van je initiële batch achterblijven die in de volgende terecht kunnen komen. Evenzo voor de schoonmaakmiddelen.” Het kwaliteitssysteem is afgelopen juli door het ministerie van VWZ gewaardeerd met de GMP-vergunning voor het produceren van API’s.

Zeger Koenders plaatst in de GMP gecertificeerde cleanroom plantaardig uitgangsmateriaal, in dit geval een soort van bosaardbeitjes, in de hakselaar.

 

Zuiver water voor lab en proces

Ook voor de twee door Veolia Water Technologies geleverde Elga Purelab systemen voor purified water is een kwaliteitsplan opgesteld om de operationele en performance kwalificaties te kalibreren. Al is dat in dit geval een beetje dubbel werk, omdat de apparaten keurig IQ/OQ zijn afgeleverd door Veolia. Dat was overigens al bekend, want zowel Peter Hartnack zelf als de analisten hadden bij vorige werkgevers al goede ervaringen met deze leverancier, vooral met betrekking tot servicegerichtheid. “We starten zo’n inkoopproces met een ‘user requirement specification’. Daarbij verplicht je je zelf om bij verschillende leveranciers offertes aan te vragen en te kijken of die voldoen aan de specificaties. In combinatie met service en prijs kies je dan voor de beste. Veolia onderscheidt zich hierbij omdat het voor ons economisch gunstig omgaat met onderhoudsintervallen door niet uit te gaan van vaste intervallen.”

De watersystemen kunnen 30 liter per uur produceren. Dat is voor het lab waar het purified water vooral wordt gebruikt voor de analytische apparatuur meer dan voldoende. Die capaciteit is harder nodig voor het watersysteem in het proces. Daar wordt het water gebruikt voor het bereiden van de tincturen. De alcohol die daarin wordt gebruikt heeft een volumepercentage van 86%, 62% of 43%, en wordt vanuit de gekochte 96% alcohol met purified water verdund. Ook bij de schoonmaak van de productie-apparatuur, waarbij met purified water wordt nagespoeld om ervoor te zorgen dat er geen ionen of organische resten achterblijven, gaan er duizenden liters per jaar doorheen.

 

Toekomst

Het gebruik van purified water zal alleen maar toenemen gezien de plannen van Peter Hartnack. “Binnenkort willen we ook met DNA en RNA gaan werken. Die ketens zijn commercieel verkrijgbaar. Maar we moeten daar wel keuringen voor gaan uitvoeren. Het gaat dan met name om het meten van de biologische activiteit met elektroforese.” Ook is er een aannemelijke kans dat het instrumentenpark zal worden uitgebreid met een ICP. Niet alleen voor de metaalanalyses bij de keuringen die nu nog worden uitbesteed. Maar ook voor het keuren van niet-giftige verdunningen, een andere vorm van homeopathie dan de tincturen uit plantaardige startmaterialen.

“Arseen, bijvoorbeeld, is in een D4-verdunning (1 op 10.000) nog giftig, maar verdun je dat nog tien keer dan is de oplossing niet giftig. De overheid wil eisen gaan stellen aan het keuren van de eerste niet-giftige verdunning. Je moet dus mogelijk voor elke verdunning kunnen aantonen dat die niet giftig is, voordat je hem uitlevert naar apothekers. Die keuring met ICP is niet alleen handig voor ons zelf, maar dat kunnen we ook voor andere fabrikanten gaan doen.” Voor de wat langere termijn staat het ontwikkelen van eigen monografieën op de agenda. “De bereiding van zo’n 400 van de 2.000 grondstoffen staat in de Farmacopee beschreven, maar van 1.600 nog niet. Wij zijn nu bezig om ons assortiment op te bouwen vanuit die 400 beschreven grondstoffen, waarbij je verder weinig aan registratiewerk hoeft te doen. Maar vanuit de gedachte van de oprichters van de Remedy Bank om een zo breed mogelijk assortiment te leveren, is het wenselijk om zelf de bereiding voor een deel van die andere grondstoffen op te pakken. Daarbij zullen we meer HPLC- en DLC-apparatuur gaan gebruiken, zodat we systematischer eluens kunnen variëren.”

 

Veolia Water Technologies

www.veoliawatertechnologies.nl

 

Remedy Bank

www.remedybank.com

KENNISPLATFORM VOOR LABORATORIA