KENNISPLATFORM VOOR LABORATORIA

REDACTIONEEL

EDITIE 23, SEPTEMBER 2014

AGENDA

Kwaliteit en flexibiliteit zijn sterke troeven van Tiofarma

Tiofarma in Oud-Beijerland is gespecialiseerd in het onder GMP-regime op kleine en middelgrote schaal produceren van geneesmiddelen. Getuige de sterke groei, legt deze focus het bedrijf geen windeieren. Ook het laboratorium krijgt het, mede vanwege een kwaliteitsimpuls, steeds drukker. Hoofd QC Hanneke van der Hoeven is dan ook naarstig op zoek naar gedreven analisten die haar team willen versterken.

 

 

 

 

 

 

Sinds een klein jaar heeft Tiofarma in de persoon van Ruud Schonk een directeur Kwaliteitszaken. Met 25 jaar ervaring in dergelijke functies bij farmaceutische bedrijven en een adviesbureau is hij binnen de organisatie gehaald om het kwaliteitssysteem een duw naar boven te geven. “De noodzaak voor zo’n impuls heb ik wel vaker gezien bij bedrijven die snel zijn gegroeid. Ze zijn vooral bezig met het managen van de groei en hebben daardoor wat minder aandacht voor de systemen. Geen schande, maar op een zeker moment moet je er wel mee aan de slag”, stelt hij. Inmiddels draait alles al een aantal maanden naar tevredenheid. Hiertoe is de organisatie na een analyse waar nodig aangepast. En een aantal mensen is op sleutelposities gezet die van belang zijn voor de kwaliteit. Eén van die personen is Hanneke van der Hoeven. Zij is vanuit de groep hoofdanalisten op het laboratorium benoemd tot hoofd QC en is in die functie het aanspreekpunt voor het lab en voor alles wat met kwaliteit te maken heeft binnen het lab.

Diversiteit

Kwaliteit wordt steeds belangrijker voor een bedrijf als Tiofarma. Dat heeft niet alleen te maken met het proces van produceren en bereiden van geneesmiddelen, maar ook met de steeds strengere regelgeving die van toepassing is op deze processen. Meer dan ooit is het een must om je kwaliteitssystemen op orde te hebben om aan elke partij (opdrachtgever, toezichthoudende instanties) te kunnen laten zien dat je voldoet aan al die regels en normen. Dat is voor elk bedrijf een uitdaging, maar zeker voor een bedrijf als Tiofarma dat jaarlijks honderden verschillende formuleringen maakt en in het laboratorium meer dan 700 verschillende analysevoorschriften in beheer heeft. Al die formuleringen komen op verschillende manieren tot stand. Bulk van het werk is het produceren van generieke geneesmiddelen voor een aantal kleine en grote labelhouders in binnen- en buitenland.

“Wij onderscheiden ons hierbij doordat we ook kleine charges kunnen produceren; een halve dag productie draaien voor één partij is bij ons geen uitzondering. Hiermee zijn we aantrekkelijk voor opdrachtgevers die de productie van grotere partijen vaak elders in de wereld tegen relatief lage kosten kunnen wegzetten.

Wij kunnen een flexibiliteit bieden die deze loonbedrijven niet hebben; daar hoef je echt niet aan te komen voor een spoedopdracht of een kleine charge”, vertelt Ruud Schonk. De diversiteit zit hem niet alleen in de actieve stof en de verschillende doseringen daarvan, maar deze heeft ook te maken met de toedieningsvorm. “Wij kunnen wat dat betreft bijna alles aan: tabletten, capsules, klysma’s, crèmes, zalven, zetpillen, suspensies, noem maar op. Het enige waar we nog niet erg in thuis zijn, is de productie van steriele preparaten, injectables, maar daar willen we wel meer mee gaan doen.” De productie begint bij het inkopen van de actieve bestanddelen als grondstof. Van daaruit wordt de formulering gemaakt; de hulpstoffen komen erbij. Daarna vindt het afvullen plaats in de primaire verpakking. Naast loonproductie houdt Tiofarma zich ook met de ontwikkeling van producten en dossiers. “Ook hierin zijn we flexibel. Als we een ‘opportunity’ zien, kunnen we een product ontwikkelen en zorgen voor het bijbehorende dossier; in dat geval zijn we zelf registratiehouder. Dat dossier kunnen we eventueel verkopen of uitlicenseren. Ook kunnen we deze diensten in samenwerking met klanten uitvoeren.”

Bereidingen

 

 

 



 

Tot de klantenkring van Tiofarma horen ook steeds meer ziekenhuizen en apotheken. Bij de ziekenhuizen gaat het dan vooral om de productie van zogenaamde ‘investigational medicinal products’ (IMPD’s), formuleringen inclusief placebo’s die worden gebruikt voor onderzoeken in met name academische ziekenhuizen. In het verleden deden de ziekenhuizen dat veelal zelf, maar door de strengere regelgeving is het voor hen steeds lastiger om GMP-compliant te produceren, met name bij de productie van tabletten en capsules.

Een zelfde verhaal gaat al een tijd op voor veel apotheken, die door de strikte regelgeving ook steeds minder zelf producties zijn gaan draaien. Op een bepaald moment is het dan niet meer rendabel om te investeren in de kwaliteit van de productie-omgeving en komt het moment dat je als apotheek helemaal geen producties meer mag draaien. “De bereidingsapotheken die er nog wel zijn, ondersteunen we derhalve met de ontwikkeling en documentatie van bereidingen op een niveau zoals dat ook voor de loonproductie geldt’’, zegt Ruud Schonk.

Extra analyses

Hanneke van der Hoeven heeft in de tien jaar dat ze bij Tiofarma werkt het aantal laboratorium-medewerkers zien groeien van 6 naar 26. Dat heeft voor een belangrijk gedeelte te maken met de groei van het bedrijf, maar er zijn ook ontwikkelingen die extra werk voor het lab met zich meebrengen. “Met name bij de bereidingsapotheken zien we een behoorlijke verhoging van het kwaliteitsniveau, wat leidt tot extra analysewerk. Zo hebben we in samenwerking met een bereidingsapotheek het traject voor houdbaarheidsonderzoek opgestart. Hierbij wordt iedere eerste batch die door een bereidingsapotheek wordt geproduceerd op houdbaarheid gezet en op vaste tijden –na 3 maanden, na 6 maanden, enzovoorts–, geanalyseerd. Als je per week tien producten krijgt aangeboden die nog niet op houdbaarheid zijn getest, betekent dat na 3 maanden heel wat extra werk in de vorm van een wekelijks terugkerende piek, die 3 maanden later nog eens verdubbelt.” De strengere regelgeving heeft ook impact op de methode-ontwikkeling.

Hanneke vertelt dat waar voor productie alles al jaren geregeld is via productdossiers, men voor de keuringen voor de bereidingen nog lange tijd kon volstaan met een op het product aangepaste Pharmacopee-methode. “Dat kan nu niet meer. Nu geldt hetzelfde validatieregime als bij productie van geregistreerde preparaten. Met UV/Vis-methodes ga je het dan niet redden. Als je die gaat gebruiken voor houdbaarheidsonderzoek is dat geen goed werkend systeem, omdat er ontledingsproducten kunnen ontstaan en die sneeuwen bij UV/Vis onder in je monsterpiek. Je moet dus over naar HPLC en dan heb je toch weer een upgrade in je analyses.”

De impact vanuit productie op het aantal analyses heeft vooral te maken met de flexibiliteit en de kleine charges waar Tiofarma voor staat. “Bij de eerste productieruns van een nieuw product heb je te maken met schoonmaak- en procesvalidaties. Iedere keer als we een nieuw product introduceren, moeten we een extra evaluatie doen; past dit nog binnen ons schoonmaakprogramma, moeten we dit aanpassen of extra validatieruns uitvoeren om te bewijzen dat we met dit product ook goed kunnen schoonmaken?”, vertelt Hanneke van der Hoeven.

Expertise gezocht

Bijkomend effect van de groeiende laboratoriumcapaciteit is dat de kritische massa voor analyses die eerst nog werden uitbesteed, zodanig groot is geworden dat die ook in Oud-Beijerland rendabel kunnen worden uitgevoerd. Denk daarbij aan deeltjesgrootte analyse of elementanalyse van grondstoffen met ICP. “Wij geven er bij laserdiffractie sowieso de voorkeur aan om dit zelf te doen, omdat we deze techniek ook veel gebruiken in ons R&D-laboratorium. Daarbij wordt het steeds belangrijker dat je bij de grondstoffen die je gebruikt voor de productie een goede definitie kunt geven van de deeltjesgrootte (verdeling) en dan is het wel zo gemakkelijk als je zelf kunt toetsen of de leveringen daaraan voldoen.”, aldus Hanneke van der Hoeven. Minstens zo belangrijk als de investering in de apparatuur is voor haar de investering in de medewerker en/of expertise. “Zo’n tachtig procent van de analyses die we hier uitvoeren, is HPLC-werk; daar weten we alles van. Technieken als laserdiffractie en LC-MS heb je niet zomaar onder de knie. Daar gaan we in investeren, in het opleiden van medewerkers, in het aantrekken van nieuw personeel.”

De komende tijd hoopt Tiofarma acht nieuwe analisten aan te trekken. Een deel daarvan zullen MBO-ers zijn, die naar verwachting relatief gemakkelijk in de regio zelf geworven kunnen worden. Het andere deel moet bestaan uit ervaren HBO-ers, die volgens Hanneke een stuk lastiger te vinden zullen zijn; “Kijk alleen maar naar vacaturesites; daar zie je tientallen vacatures voor senior analisten. Je zou met de recente bedrijfssluitingen in Oss en Weesp verwachten dat er veel ervaren analisten zijn die staan te trappelen om waar dan ook aan het werk te gaan. Onze ervaring is echter dat veel analisten tamelijk honkvast zijn. Ik zelf ben tien jaar geleden vanuit Deventer, waar ik de HLO-opleiding heb gedaan, hiernaar toe verhuisd en dat is mij uitstekend bevallen. Oud-Beijerland klinkt misschien erg afgelegen, maar wist je dat je vanuit Oud-Beijerland binnen een kwartier in Rotterdam bent?”.

“Wanneer je bij Tiofarma aan het werk wilt, is het geen must om al onder GMP-regime gewerkt te hebben”, vult Ruud Schonk aan. “Heb je ervaring in het werken onder een kwaliteitssysteem, dan past dat GMP-jasje jou ook wel. En ook als je uit de chemie of uit de voedingsmiddelenwereld komt, dan kan je binnen de farmacie aan het werk. Want ook daar geldt gewoon: je maakt afspraken en daar moet je je aan houden.”

Uitdagingen

Nieuwe analisten vinden bij Tiofarma een laboratorium dat gekenmerkt wordt door de dynamiek van de groei en dat veel kansen biedt voor verdere ontplooiing. Waar enkele maanden geleden verbouwd is om uitbreiding voor acht mensen te kunnen realiseren, ligt de focus nu op het optimaliseren van de organisatie en de kwaliteitssystemen, ook in verband met toekomstige investeringen voor analyses die aanvankelijk werden uitbesteed. Hanneke: “Zit iedereen op de juiste plek, hebben we de juiste structuur? Kunnen we die zo veranderen dat we nog efficiënter kunnen werken? Op dergelijke vragen gaan we de komende maanden een toekomstbestendig antwoord vinden, waarbij het uitgangspunt is dat er zo weinig mogelijk overlap van functies is. Alle analisten hebben een eigen verantwoordelijkheid met als doel het werk soepeler te laten verlopen. De organisatie van het laboratorium is momenteel opgebouwd rond vier hoofdanalisten, die ieder een eigen verantwoordelijkheid hebben. Deze verantwoordelijkheid betreft zowel de grondstoffen, de houdbaarheid en productie, als de analyses, de procedures en de validaties van methoden en apparatuur. Van de 23 analisten die we op dit moment in het laboratorium aan het werk hebben, is een aantal gespecialiseerd in bijvoorbeeld grondstoffenanalyses, houdbaarheid of validatie, en die werken dan weer onder begeleiding van de betreffende hoofdanalist. Daarnaast zien we ook steeds meer een wisselwerking tussen de verschillende disciplines ontstaan, met name bij de grotere projecten, waar intensief met elkaar moet worden gecommuniceerd. Het combineren van analyses creëert kansen voor efficiency-winst.

Veel producten staan op houdbaarheid en de analyses daarvan kun je samenvoegen met de analyses van de producten die van productie afkomen. De uitdaging waar we nu voor staan is om met behoud van kwaliteit en in een laboratorium waar je met 700 verschillende voorschriften maar weinig routine hebt dergelijke efficiencyslagen te maken.”

Nog meer productie

Het laboratorium van Tiofarma is sinds drie jaar in een apart pand gevestigd. Daarvoor zat het bij productie in, aan de overkant van de weg, maar vanwege uitbreiding van de productie is gekozen voor aparte huisvesting van het lab. Binnen de huidige huisvesting is al de nodige creativiteit aangewend om acht extra werkplekken te creëren en het is niet ondenkbeeldig dat een zelfde exercitie de komende jaren nog eens gemaakt moet worden, luisterend naar de plannen die Ruud Schonk toelicht. “We hebben al veel energie gestoken in het optimaliseren van de logistieke stromen in de bestaande faciliteiten.

Hierbij hebben we als uitgangspunt genomen dat alle ingaande materialen aan één kant van het proces binnenkomen; dan is er een centrale plek, een hooggekwalificeerde ruimte waar we uitvullen en contact hebben met het primaire verpakkingsmateriaal; vervolgens vindt in een aparte ruimte de secundaire verpakhandelingen en de verdere logistieke afhandeling plaats. We zijn ook van plan om een nieuwe productiefaciliteit te bouwen in een gedeelte van ons nieuwe magazijn, zo’n 3000 m2 cleanroom en drie tot vier geautomatiseerde vullijnen voor crèmes en zalven. Ook willen we daar een nieuwe grote weegunit realiseren, zodat we daar centraal kunnen gaan wegen. Binnen twee jaar moet de nieuwe productie-unit draaien. Ongetwijfeld komt daar voor het lab nog meer werk uit voort!”

Proces- en labwater

Met de verhuizing, drie jaar geleden, van het laboratorium naar een nieuw pand aan de overkant van de straat, is ook een ringleidingnetwerk aangelegd voor de demiwatervoorziening.
De keuze voor het demiwatersysteem viel hierbij op de Elga Centra R 120 van Veolia Water Solutions & Technologies. “Dit systeem heeft de beste prijs-/kwaliteitsverhouding, mede vanwege de lage onderhoudskosten.
Bovendien hadden we al goede ervaringen met een groter Elga-systeem, de Centra R 200, dat we bij productie gebruiken voor twee afzonderlijke productie-omgevingen die ieder door een aparte ringleiding worden gevoed.
Recentelijk hebben we daar een tweede demiwatersysteem, ook een Centra R 200, aan toegevoegd, zodat nu beide ringleidingen een eigen demiwatersysteem hebben. Mocht er bij de één een probleem zijn, dan kan je de ander gebruiken en hoeft het proces niet stilgelegd te worden”, aldus hoofd QC Hanneke van der Hoeven.

Tiofarma

tel. (0186) 286 000

 

Veolia Water Solutions & Technologies

www.veoliawaterst.nl

Analist David van Dijk aan het werk bij een opstelling waar de oplosbaarheid van tabletten wordt bepaald.

De analisten bij Tiofarma werken met zijn vieren aan een labtafel en delen met zijn tweeën een zuurkast. Iedereen heeft een vaste werkplek.