KENNISPLATFORM VOOR LABORATORIA

REDACTIONEEL

EDITIE 28, FEBRUARI 2016

Mercachem speelt met vriesdrogen in op hogere klanteisen

Het Nijmeegse Mercachem, één van de grootste werkgevers in West- Europa voor organisch-chemici, is uitgegroeid tot een CRO die inmiddels het hele traject kan aanbieden van single compound synthese tot aan het produceren van stoffen op kilogramschaal. De strategie om één van de beste te zijn in chemie heeft zich ook uitbetaald in innovatieve diensten buiten het klassieke CRO-model.

Vraag een willekeurige Nijmegenaar om een bedrijf te noemen dat is gevestigd aan de Kerkenbos. Geheid dat die aankomt met Oriental Plaza, een tot ver buiten de stad bekende plek om Oosters te eten. Met vier restaurants, voor Chinees & Kantonees, Sushi & Grill, Japans en Thais, pretendeert het de volledige Oosterse keuken af te dekken. Veel minder Nijmegenaren, misschien wel geen één, zullen op de proppen komen met de bijna naaste buur: Mercachem. Niet vreemd als je bedenkt dat er in de hoofdvestiging aan de Kerkenbos zo’n 100 mensen –bijna allemaal onderzoekers waarvan bijna de helft gepromoveerd– werken aan het synthetiseren van organische verbindingen, en dat voor een volledig buitenlandse klantenkring in met name Noord-Amerika en Europa. Ook wel in het Verre Oosten, maar daar heeft de CRO (‘contract research organization’) vooral concurrenten. Net als zijn Oosterse buur, heeft Mercachem vier ijzers in het vuur om de klanten te paaien: Discovery Chemistry, Parallel Chemistry, Medicinal Chemistry en Process Research. Maar waar de culinaire klant zich beperkt tot één restaurant, ziet Mercachem haar klanten een steeds groter deel van het dienstenpakket opsouperen. Zo groot dat het inmiddels de menukaart al weer aan het uitbreiden is.

“We hebben een infrastructuur gecreëerd waarbij de
drempel voor gebruik van de vriesdrogers enorm verlaagd
is en iedereen er ook daadwerkelijk gebruik van maakt.”

Discovery Chemistry

Bij de oprichting van Mercachem, in 1997, lag de focus nog volledig op Discovery Chemistry, het op aanvraag synthetiseren van specifieke chemische stoffen. “In die tijd kwam de trend van outsourcing en offshoring op, met name in de farmaceutische industrie. In opdracht van de klant maakten wij een specifieke chemische stof of een serie stoffen die ze niet uit de catalogus konden kopen en niet langer zelf wilden of konden synthetiseren. Dit doen we nog steeds veel voor de farmaceutische industrie, maar ook voor andere markten, zoals de agrochemie en de diergeneesmiddelenindustrie. Ook maken we ‘special purpose’ chemicaliën, zoals diagnostische probes”, vertelt Jan Schultz, directeur business development bij Mercachem. “De basis is de klassieke organische chemie, maar de nadruk ligt op het maken van heterocyclische stoffen die een een grote verscheidenheid aan biologische activiteiten vertonen en daarom interessant zijn voor geneesmiddelenonderzoek. Voor de farma betekent dat we ons richten op ‘small molecules’ en niet op ‘biologicals’, waar momenteel veel belangstelling voor bestaat. Maar bedenk dat nog steeds 85 % van de geneesmiddelen small molecules zijn en dat veel ziektes momenteel niet aan te pakken zijn met biologicals. We houden ons in dat kader wel steeds meer bezig met antibodydrug conjugaten; het koppelen van een antilichaam aan een small molecule met behulp van een speciaal linker molecuul. Zo’n complex kun je beschouwen als een delivery systeem om de werkzame stof op de juiste plek in het lichaam te krijgen.”

 

Parallel synthetiseren

De tweede ontwikkelde service –Parallel Chemistry–
is direct gekoppeld aan de ontwikkeling van
geneesmiddelen. Klanten willen naast de actieve
hit (het startpunt voor het ontwikkelen van een
medicijn) een groot aantal analoge verbindingen
hebben om de structuur-activiteitsrelatie te kunnen
onderzoeken. “We hebben hiervoor een
technologieplatform gebouwd, waarmee we
honderden verschillende reacties parallel in kleine
buisjes naast elkaar kunnen laten lopen.
Deze dienst vereist een andere aanpak dan bij
Discovery Chemistry, meer productiegeoriënteerd
en je moet als chemicus niet iedere reactie willen
optimaliseren. Die honderden reacties hoeven ook
niet allemaal te lukken: in zo’n 80 % van de gevallen hebben we doorgaans een resultaat. Aspecten als dataverwerking en high-throughput zuivering spelen hier naast de chemie een belangrijke rol”, vertelt Jan Schultz. De workflow om efficiënt veel producten met een goede opbrengst te kunnen maken maakt Mercachem niet alleen op kwaliteits- maar ook op prijsniveau concurrerend met bedrijven in het Verre Oosten. Bovendien is het mede hierdoor gelukt één van de partners te worden in het European Lead Factory project, dat moet leiden tot een half miljoen stoffen die kunnen worden gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Hiervoor hebben zeven Europese farmabedrijven een deel van hun stoffencollectie ingebracht en moeten er nog eens 200.000 stoffen worden gemaakt op basis van academische ideeën. “Onze taak is het maken van 40.000 verbindingen in vijf jaar tijd. Inmiddels zijn we op de helft en zitten we momenteel op een productie van 1.000 stoffen per maand. We krijgen hiervoor subsidie, maar moeten ook flink investeren. Maar dat betaalt zich nu al uit in de vorm van projecten die hieruit ontstaan. Bovendien hebben we de infrastructuur enorm kunnen uitbreiden, waardoor de efficiency nog verder is toegenomen”, aldus Schultz.

 

Procesoptimalisering

Met Process Research heeft Mercachem een
volgende service toegevoegd in het ontwikkelings-
traject van farmaceuten. Voor opschaling van de
productie van een kandidaat geneesmiddel tot
hoeveelheden voor klinisch onderzoek voldoet de
laboratoriumroute vaak niet meer, omdat die vaak
inefficiënt is. Ook gaan aspecten als ‘cost of goods’,
‘catalyst load’ en ‘purity profiles’ zwaarder wegen
in de optimalisering. Omdat Mercachem al veel
onderzoek heeft gedaan op labniveau is het dan
een vrij logische stap om ook van die expertise
gebruik te kunnen maken voor de productie van
grotere hoeveelheden, zeker als dat ook nog onder GMP kan. Waar dat aanvankelijk in Nijmegen kon voor een paar honderd gram, is dat sinds de acquisitie van een productiefaciliteit in Praag, in 2014, mogelijk voor enkele kilogrammen. “Hiermee zitten we in een niche waar eigenlijk nauwelijks andere spelers zijn. Er zijn heel veel contract manufacturing bedrijven die zich richten op nog grotere schaal en dit soort kleine projecten erbij te doen in de hoop dat ze in de toekomst de opdracht voor het grote werk krijgen. Maar ze zijn er eigenlijk niet optimaal voor toegerust. Ze gaan van grote schaal naar research, terwijl wij van research naar opschaling gaan. Het blijkt een attractieve propositie voor bedrijven om de klinische batch te laten maken, die dan vaak ook als eerste voor de GLP tox wordt gebruikt.”

 

Hybride model

Door de vele saneringen en reorganisaties in de
farma neemt de capaciteit om intern ideeën te
ontwikkelen af, wat de noodzaak voor externe
innovatie vergroot. “Klanten waren daar wat huiverig
voor, je komt tenslotte aan hun IP, op basis waarvan
de waarde voor de onderneming wordt gecreëerd.
Ze zochten daarvoor aanvankelijk vaak de
samenwerking met academische groepen, maar
daar kom je bedrijfsmatig minder goed mee uit de
voeten. Wij zitten daar tussenin: we hebben veel
kennis en zijn een op en top dienstverlenend bedrijf.
We merken dat de markt steeds meer open staat
voor externe partijen zoals Mercachem voor het
ontwerpen van stoffen met een bepaalde biologische
activiteit en specifiek eigenschappen, Medicinal
Chemistry. Dit leidt ook steeds vaker tot meerjarige
samenwerkingen, waarbij meerdere onderdelen uit
ons servicepakket worden ingezet. De specifieke kennis van zo’n project leidt vaak tot vervolgprojecten omdat er geen alternatieven zijn; we worden steeds meer deel van hun onderzoeksteam”, vertelt Jan Schultz. Als CRO hanteert Mercachem het credo dat alles wat wordt ontwikkeld eigendom van de klant is. Naast het spreekwoordelijke ‘uurtje factuurtje’ investeert het bedrijf daarbij ook in het ontwikkelen van nieuwe chemie die volledig IP-vrij is. “Dat zijn nieuwe stoffen met structuren die patenteerbaar zijn. We gaan hierbij niet verder dan kijken of iets in een diermodel werkt. Als dat het geval is, dan bieden we zo’n project actief aan op de markt. Hierbij snijdt het mes voor ons aan twee kanten. We kunnen op een andere manier omzet genereren door een ‘signing fee’ van zeg een paar miljoen te vragen en daarmee toegang te geven tot de IP. Maar vervolgens bedingen we ook dat de afnemer (en nieuwe eigenaar) van de IP ons als CRO een x aantal maanden laat werken aan dit project”, legt Jan Schultz uit.

 

Steeds meer vriesdrogen

De verbreding van het servicepakket en de groei van het bedrijf zijn terug te zien in de laboratoria, die meer dan goed gevuld zijn met onderzoekers en apparatuur. Een andere, op het eerste oog minder voor de hand liggende indicator, is de bezettingsgraad van de vriesdroogapparatuur, die enorm is toegenomen. Volgens Collin Visser, die verantwoordelijk is voor onderhoud en beheer van de vriesdrogers, hangt dit samen met de hogere eisen van de klanten. “Ze willen niet alleen hogere zuiverheden (vaak meer dan 98% of zelfs 99%), maar eisen ook dat bepaalde oplosmiddelen er niet in voorkomen omdat die zelfs in de kleinste concentraties van invloed kunnen zijn op testen die ze met die stoffen willen uitvoeren. Dit kunnen we efficiënt realiseren met vriesdrogen, waarbij de gesynthetiseerde producten als kristallen worden geleverd in plaats van de olie-achtige substantie die je met vacuümtechnieken krijgt.” Ook voor de chemici van Mercachem is de kristalvorm een uitkomst, als er bijvoorbeeld 50 mg van een product in 50 vials moet worden geleverd. “Dat is dan wel heel lastig als je op de oude manier droogt en met een olie-achtige substantie aan de slag moet. Na vriesdrogen kun je de producten veel gemakkelijker verdelen”, vertelt organisch chemicus Kasia Borsuk. “Ook kan het bij projecten voorkomen dat je een compound naar wel acht verschillende partijen moet opsturen. Als je uit kunt gaan van de kristallen kan je dat vanuit één batch niet alleen prima verdelen, maar er ook voor zorgen dat iedere partij dezelfde kwaliteit heeft.” Waar na de aanschaf van de eerste Christ vriesdroger bij Salm en Kipp, zo’n tien jaar geleden, het apparaat maar eens per week werd gebruikt bij grote schaal experimenten in de orde van 50 gram, weten alle chemici de inmiddels twee Christ vriesdrogers te vinden. Of ze nu werken voor Discovery Chemistry, Parallel Chemistry of Medicinal Chemistry. Dag in dag uit zorgen ze voor een volle intekenlijst. “Het vriesdrogen vindt bij ons overnacht plaats. Dat doen we vooral voor het gemak: je hangt de kolf eraan en de volgende dag is het product gevriesdroogd. Sneller zou kunnen, maar is zelden nodig. Bovendien moet je voor sneller vriesdrogen optimaliseren en dat is bij ons een onbegonnen zaak, omdat we zo’n grote verscheidenheid aan stoffen maken; iedere dag hangt er wel een ander product aan. We kiezen derhalve voor een combinatie van minimale druk (0,0002 mbar) en maximale temperatuur (-85 °C), zodat in principe iedere compound na een nachtje vriesdrogen in kristalvorm beschikbaar is”, vertelt Collin Visser. Op dit moment is er met de twee vriesdrogers nog voldoende capaciteit om aan de vraag te voldoen. “Ik zorg er voor dat er tenminste één altijd draait; als het echt nodig is zet ik ze alle twee in. Belangrijk is dat we een infrastructuur hebben gecreëerd waarbij de drempel voor gebruik enorm verlaagd is en iedereen er ook daadwerkelijk gebruik van maakt. Waar je voorheen zelf het apparaat aan moest zetten en controleren, de olie van de pomp moest bijvullen, noem maar op, volstaat het nu om er voor te zorgen dat het slijpstuk van de kolf met het te vriesdrogen product goed is ingevet, dat er geen barst in zit en dat die goed bevroren is. De zelfwerkzaamheid is enorm vergroot, wat de productiviteit en efficiency ten goede komt, en dat heeft weer waarde voor zowel het lab als de klant.”

Salm en Kipp

www.salmenkipp.nl

 

Mercachem

www.mercachem.com

 

Collin Visser bij één van de twee door Salm en Kipp geleverde Christ vriesdrogers.

Sinds de acquisitie van een GMP-productiefaciliteit in Praag, in 2014, kan Mercachem batches van enkele kilogrammen produceren.

Efficiënte synthese van componenten bibliotheken is één van de vier pijlers onder de chemie die Mercachem biedt voor het traject vanaf synthetiseren en optimaliseren van hits tot aan onder GMP produceren van fase 2 klinisch materiaal.