GMP-productie voor celtherapie neemt hoge vlucht

In amper een jaar tijd is het personeelsbestand bij PharmaCell in Maastricht meer dan verdubbeld tot ruim 50. Het bedrijf staat aan de vooravond van een forse uitbreiding van het kweken en bewerken van cellen voor bedrijven die celtherapie aanbieden. De eerste geneesmiddelen op deze basis zijn in Europa en de Verenigde Staten op de markt.

In de biosafety cabinets, die zijn geplaatst in de Bklasse cleanrooms, wordt gewerkt onder het A-klasse regime. Het werk wordt altijd door twee mensen gedaan; de een voert de handelingen uit en de ander ondersteunt die persoon en is tegelijkertijd de ‘verifier’, die nauwgezet controleert of alles volgens de voorschriften verloopt.

Dichterbij de patiënt kan je als CMO (‘contract manufacturing organization’) van autologe cellen niet komen. Bij deze vorm van celtherapie ga je uit van cellen die afkomstig zijn van de patiënt zelf en na bewerking via een infuus weer terug worden gebracht in het lichaam. “Dit is een bijzonder arbeidsintensief proces dat tot in de kleinste details voor honderd procent moet kloppen”, zegt Peter Schoor, manager quality engineering & warehousing bij PharmaCell. Hij werkt sinds een kleine twee jaar bij het in 2005 opgerichte bedrijf en heeft het in die tijd zien veranderen. “Waar we bij de start vooral een researchgeoriënteerd bedrijf waren en de omzet haalden uit subsidies om vroegtijdige R&D-projecten uit te voeren voor bedrijven, zijn we inmiddels op en top een CMO die voor bedrijven een bestaand product (bijvoorbeeld in fase I) verder uitwerkt en uiteindelijk produceert. Hierbij is de focus steeds meer komen te liggen op celtherapie voor allerlei vormen van kanker, niet in de laatste plaats omdat de marktperspectieven in dat therapeutisch gebied veelbelovend zijn.”

Logistiek bij -196 °C

Het werken met patiënteigen materiaal brengt speciale eisen voor de logistiek met zich mee. “Efficiency is heel belangrijk; de tijd dat de cellen uit het lichaam zijn moet zo kort mogelijk zijn. Ons werkgebied is niet alleen Nederland, maar we coveren vele landen om ons heen, in principe heel Europa. We maken hiervoor speciale afspraken met koeriers, om dedicated ritten te maken voor ons. Dus niet nog even langs Antwerpen als je naar Parijs moet, maar direct naar Parijs.” Het materiaal wordt vervoerd bij -196 °C. Hiervoor gebruikt PharmaCell zogenaamde ‘dry-shippers’, vaten met een dubbele wand waarin het materiaal onder vloeibaar stikstof wordt bewaard. Het vloeibare stikstof komt via een poreuze wand in de container met het celmateriaal. De lage temperatuur, die via een kleine datalogger wordt gemonitored, is voor 11 dagen gegarandeerd. Om niets aan het toeval over te laten worden de vaten bij PharmaCell iedere keer gevalideerd. Ze worden opnieuw gevuld en middels een 18-uurs proef wordt gekeken of er eventuele lekkage is. “Overal in het proces bouwen we extra zekerheden in om de kans op storingen letterlijk nihil te maken. Bedenk dat celtherapie vaak de laatste strohalm is voor ernstig zieke patiënten waar de gangbare therapieën als bestraling en chemokuur niet meer helpen. Het proces van leucaferese is niet prettig, zeker voor mensen die zo ziek zijn. Het is uit den boze om nieuw materiaal te vragen ‘omdat er iets is misgegaan’.”

GMP plus

Peter Schoor, manager quality engineering & warehousing bij PharmaCell: “Validatie van apparatuur is essentieel voor de hoogwaardige productie van humane cellen. Dat geldt ook voor de Gilson-pipetten die we bij productie en in het QC-lab gebruiken.”

Mede op basis van de ervaring die hij heeft opgedaan bij Organon/Diosynth in het valideren van apparatuur en processen, heeft Peter Schoor de GMP-gecertificeerde faciliteiten bij PharmaCell naar een nog hoger niveau gebracht. “Bijna alle bewerkingen vinden aseptisch plaats, in een gesloten circuit. We heb ben hiervoor drie B-klasse cleanrooms. In de biosafety cabinets, die zijn geplaatst in de B-klasse cleanrooms, wordt gewerkt onder het A-klasse regime. Het werk wordt altijd door twee mensen gedaan; de een voert de handelingen uit en de ander ondersteunt die persoon en is tegelijkertijd de ‘verifier’, die nauwgezet controleert of alles volgens de voorschriften verloopt. PharmaCell weet dat het nodig is de strengste eisen aan ons personeel te stellen en streeft ernaar de beste mensen aan te nemen en beseffen dat het belangrijk is om te werken met trainingprogramma’s voor het personeel. Niet voor niets is bij een audit één van de eerste vragen: show me your training profiles!” Ook de apparatuur en installaties worden door Peter Schoor en zijn collega’s met een extra kritisch oog bekeken. “Bijvoorbeeld, de werking van een CO2- incubator komt uiterst nauwgezet. Vijf procent CO2 is nodig om de cellen in leven te houden; 4 % of 6 % is al dodelijk. Die situatie mag nooit voorkomen. Bij aanschaf van een nieuwe incubator voeren we eerst een ‘empty mapping’ test uit met de parameters CO2 en temperatuur; vervolgens doen we dit ‘full mapping’. Ook doen we een ‘recovery’ test waarbij deze parameters na het openen van de deur binnen een bepaalde tijd weer op het gewenste niveau moeten zijn. Pas als dit testprogramma volledig is doorlopen en gedocumenteerd mag de incubator in gebruik worden genomen. Daarna vindt continue monitoring plaats, waarbij we er voor zorgen dat de meetgegevens altijd traceable zijn. Jaarlijks vindt een kalibratie plaats en de nodige checks, die ook weer worden gedocumenteerd. Soortgelijke behandelingen hebben we voor andere apparatuur en systemen, zoals de sterilisatoren, balansen, pipetten, water- en HVAC-systeem.”

Vinger aan de pols bij uitbreiding

De groei van het bedrijf brengt extra uitdagingen mee voor de inrichting van het productieproces. “Waar we eerst met zes incubatoren toe konden, hebben we er nu al 300 procent meer. Twee gasflessen voor CO₂, waarbij de ene automatisch wordt aangesloten als de andere leeg is, is ook niet meer toereikend; er staan er nu vier onder. Ook het is het hele leidingennetwerk verdubbeld en hebben we een tweede datalogger geïnstalleerd om alle nieuwe apparatuur te kunnen monitoren. Met meer apparatuur en meer mensen in de cleanrooms wordt er meer van de HVAC-installatie gevergd om de geconditioneerde omstandigheden vast te houden. Immers, de kamers worden warmer, en er zijn meer verstoringen, die zich uiten in drukverschillen. Het is hierbij niet alleen een kwestie van alle apparatuur in gevalideerde status te krijgen, maar ook om die status te behouden, waarbij alles netjes gedocumenteerd en altijd opvraagbaar is.”, aldus Peter Schoor.

Klaar voor de toekomst

PharmaCell is in Nederland het enige bedrijf dat GMP-geaccrediteerd is voor de productie en bewerking van humane cellen voor celtherapie en een officiële licentie heeft als ‘Registered Tissue Establishment’. Ook binnen Europa zijn bedrijven met deze kwalificaties op één hand te tellen. Hiermee is PharmaCell, dat ook nog eens een toekomstige tweede vestiging op Chemelot in de pijplijn heeft, up-and-runnig voor de komende jaren, waarin naar verwachting één of meer producten door klanten van het bedrijf op de markt mogen worden gebracht. Wie, wat en wanneer wordt nog niet naar buiten gebracht en is vanzelfsprekend ook afhankelijk de vorderingen van de klanten van PharmaCell in de toelatingsprocedures.

Gilson International
www.gilson.com

PharmaCell
www.pharmacell.nl

LabVison editie 15 - december 2011